饶燏：深耕蛋白靶向降解技术PROTAC 为新药创制和人类健康作贡献

饶燏

清华大学药学院长聘教授，国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金获得者,并获教育部青年长江学者、教育部新世纪优秀人才、树兰医学青年奖、中源协和生命医学创新突破奖、药明康德生命化学研究奖“杰出成就奖”。长期从事药物发现的化学生物学研究，研究工作主要围绕“抗重大疾病先导化合物的发现和优化”展开。近年来主要致力于蛋白质靶向降解技术（PROTAC）的开发和应用。

不忘初心 砥砺前行 

穷理以致其知，反躬以践其实。

“人命至重，有贵千金。”健康是人类永恒的追求，连着千家万户的幸福，关系着国家和民族的未来。在这条无休止的追求之路上，有这样一位在专业最前沿不断寻求突破的探险家，他就是我国蛋白靶向降解技术PROTAC的领军人，清华大学药学院教授饶燏。他致力于深耕蛋白靶向降解技术PROTAC，搭建PROTAC技术平台，以及将PROTAC技术转化为临床相关的抗肿瘤活性分子，并于近年来取得了系列重要研究进展，得到了领域同行的高度关注和认可。

根据PROTAC和分子胶的特点首次设计合成了新型双靶、双机制降解剂，为靶向降解技术发展提出了新的思路；针对难成药靶点，设计合成首例选择性CDK2降解剂，解决长期存在的CDK2靶向选择性挑战，为AML治疗提供一种高效低毒的分化治疗方案；首次报道新型BTK蛋白高效降解剂开发，克服了临床上B细胞恶性肿瘤由于BTK蛋白突变引起的对临床一线药物依鲁替尼的耐药性……相关代表性论文发表于Nature Chemical Biology, Nature Communications, Cell Research, Cell Discovery, Leukemia, Journal of Medicinal Chemistry, Protein & Cell 等学术期刊。

如今，饶燏著作等身，学术成果丰硕，而这一树繁华则来自于他数十年不懈的追求、辛勤的耕耘。

科研报国，探索一条“少有人走的路”

心怀家国、不断探索、走一条少有人走的路。

科研是一场修行，科研人员要甘于寂寞，啃得了“硬骨头”，坐得住“冷板凳”。饶燏早年先后毕业于山东医科大学药学院（现山东大学药学院）及沈阳药科大学，随后于美国佐治亚大学（University of Georgia）化学系获博士学位，并在美国斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）从事博士后研究，他像海绵一样疯狂地吸收科研的养分。

深知求学机会来之不易，饶燏凭借自身的刻苦和聪颖，再加上名师们的教诲，在求学路上一直处于佼佼者的地位。求学时获得的扎实基础知识、基础技能以及良好的科研习惯，令他获益终生。喜爱钻研、开明开放、坚韧不拔、勇于担当、工作忘我……这些标签共同组成了大家眼中的饶燏。

“我希望我做的这一切，可以在日后更好地回馈、报效祖国。出国就是为了更好地回国，这可能是刻在骨子里的情怀。”2002年，清华大学党委提出“三个九年，分三步走”的总体战略，成为学校推进世界一流大学建设和中长期发展的重要指南。2010年正值第二个“九年”的关键时期，清华大学大力发展药学。彼时，师从化学界泰斗级大师Samuel J.Danishefsky教授的饶燏学成回国，于是，立志新药研发的饶燏选择进入清华大学开展独立研究工作。即便在英才荟萃的清华大学，饶燏也依然引人注目。

“在学术上兼顾有趣和有用，既要聚焦科学前沿，也要解决生产生活中的实际问题，走一条少有人走的路，也许走在这条路上，时常会觉得孤独，但如果坚信自己做的是对的、有价值的，那就坚持往前走。”饶燏认为，对于学术领域的创新而言，“机遇”和“冒险”如同硬币的两面，向未知之境探索，要有独立判断，更要大胆向前。通过全面梳理和深入了解新药研发领域的新型技术，2015年饶燏瞄准了尚处于萌芽期的蛋白靶向降解技术PROTAC，组建团队并搭建PROTAC平台建设，在国内率先开展靶向蛋白降解技术研究，生动诠释了勇攀高峰、敢为人先的创新精神。

PROTAC技术是近年兴起的一种新型药物研发方向，该技术通过应用小分子化合物招募细胞中的E3泛素连接酶，利用自身的泛素-蛋白酶体系统实现对特定蛋白的靶向降解。理论上，只需要小分子药物短暂地与靶蛋白结合，给靶蛋白打上“泛素化”的标签就可以实现高效特异性的蛋白降解。该技术重新定义了小分子药物，能够克服传统方法如CRISPR, RNAi和小分子抑制剂的不足，成为引领新一代医药开发的重磅利器。饶燏认为，“PROTAC技术既是一个基础研究的好工具，同时又具有新药转化的潜力。”

自2015年以泊马度胺（pomalidomide）为E3连接酶配体的dBET1 PROTAC成功降解BET蛋白以来，PROTAC领域迎来了快速发展期。迄今为止，已经公开了多种来自不同E3连接酶和蛋白质配体的PROTAC，以实现对各种类型靶标蛋白的降解。越来越多的PROTAC将进入临床前和临床研究阶段，这将进一步检验PROTAC的治疗效果。饶燏认为，未来几年将是PROTAC发展的关键时期，PROTAC技术为人类疾病治疗和生命健康带来的益处不容小觑。

“关键核心技术是要不来、买不来、讨不来的。”过去很长一段时间，我们习惯于跟随式、模仿式的科学研究和技术发展路线。进入新时代，我们要争当科技领跑先锋，以敢为天下先的信心和胆量，勇于提出新理论、开辟新领域、探索新路径，在独创独有上下足功夫。“科研工作是一项崇高的事业，值得一辈子去追求和奋斗。”饶燏相信，“只要我们每个人都坚定信心，勇敢向前，我们的国家就会有无限光明的未来。”

求博求深，引领靶向蛋白降解黄金时代

党的二十大报告对创新驱动发展战略作出系统部署，对国家战略科技力量提出新的更高要求，作为新时代青年科技工作者，饶燏认为，中国正在进入一个有史以来最好的时期，充满了机遇和挑战，年轻人要找准目标，努力奋斗，做真正有意义的顶天立地的科研事业，让中华民族在世界科技舞台成为引领者。

时间回到2016年，习近平总书记致信祝贺清华大学建校105周年，在贺信中指出，站在新的起点上，清华大学要坚持正确方向、坚持立德树人、坚持服务国家、坚持改革创新，面向世界、勇于进取，树立自信、保持特色，广育祖国和人民需要的各类人才，深度参与创新驱动发展战略实施，努力在创建世界一流大学方面走在前列，为国家发展、人民幸福、人类文明进步作出新的更大的贡献。国家的召唤，肩上的使命，不时地鞭策饶燏及其团队砥砺前行。

团队合影

蛋白降解赛道中，随着基础研究和临床试验的不断推进，PROTAC已表现出极大的商业价值。业内人士认为，PROTAC有三大优势：一是有望克服耐药；二是有望将“不可成药”变为“成药”；三是有望成为同类最佳，是理想的抗癌药成药方式。PROTAC在世界各地被广泛探索，这些降解剂潜在适应症分布广泛，在对抗癌症疾病中表现出色，在对抗免疫性疾病、病毒感染和神经退行性疾病中也备受期待。除了以上三大最显著的优势外，PROTAC横向对比其他药物类型，如单抗、核酸药物、RNA药物等，也有显著的综合优越性。

“一切为了增进人民的健康福祉。”深耕数载，饶燏带领团队通过发展新型蛋白降解技术解决了若干长期困扰的生物学和医学难题，并取得了一系列的研究进展。比如，2018年，在Cell Research期刊率先报道BTK蛋白的小分子降解剂研究，在动物体内外实验中可克服临床上恶性淋巴瘤由于BTK蛋白突变引起的对依鲁替尼的耐药性。并发表了降解剂的选择性显著优于抑制剂依鲁替尼，具有更好的安全性的观点，成为了“小分子降解技术”的突破性研究成就。

2019年，开展动物实验，验证了技术的有效性和安全性。首次实现了大动物包括恒河猴的快速、高效、可逆蛋白降解。概念上成功验证了小分子靶向蛋白降解技术的有效性和临床可应用性。

2021年，克服难成药靶点选择性差的难题，发现了靶向CDK2的选择性小分子降解剂，在体内外均可通过诱导AML细胞分化实现肿瘤抑制，而无明显毒性。且降解剂的选择性、安全性和诱导分化效率显著优于抑制剂。此研究成果针对难成药靶点，设计合成首例选择性CDK2降解剂，解决长期存在的CDK2靶向选择性挑战，为AML治疗提供一种高效低毒的分化治疗方案。

伴随蛋白降解技术逐渐成为热潮，分子胶也吸引了饶燏和团队的目光。基于此前对PROTAC和分子胶的深入研究，饶燏带领团队于2021年设计出同时结合PROTAC和分子胶优势的双机制小分子降解剂——GBD-9，推动靶向蛋白降解技术发展。而双靶降解剂在DLBCL及AML细胞上的活性显著优于单一降解剂或抑制剂，为难治性淋巴瘤临床治疗提供新方案。研究显示，GBD-9对BTK的降解率为80%，对GSPT1的降解率是90%。在实验中，GBD-9显示出了比对照药物Ibrutinib更强的抗肿瘤细胞增殖效果，对BTK抑制剂耐药的DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）和AML（急性髓细胞性白血病）患者具有治疗潜力。饶燏表示，“PROTAC和分子胶其实是殊途同归，从技术上，新型双机制降解剂对于我们自己和同行可能有一些启发作用，为后续的设计提供一些借鉴思路，从治疗的角度，我们也期待1+1>2的效果。”

星光不负赶路人，岁月不负有心人。近年来，饶燏先后成为国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金获得者,并获得教育部青年长江学者、教育部新世纪优秀人才、树兰医学青年奖、中源协和生命医学创新突破奖。凭借在PROTAC技术领域的系列突破，饶燏获得2022年第十六届药明康德生命化学研究奖“杰出成就奖”。

盛名之下，饶燏并未止步。

药海求索，壮大新药创制的“中国力量”

国势之强由于人，人材之成出于学。高校作为发展科技第一生产力、培养人才第一资源、增强创新第一动力的重要结合点和策源地，承担着基础研究主力军和重大科技突破生力军的重要使命，应紧跟世界大势和时代潮流，抢占先机迎难而上，勇闯创新“无人区”。饶燏认为，必须坚定人才培养自信，不断提高人才培养质量，为国家、为民族、为人民培养更多可堪大任的杰出英才。

经师易得，人师难求。导师不仅要做一日之“经师”，更要做终身之“人师”。在饶燏看来，导师对学生的作用不止于学业，师生间交往除了学业，更多的是导师对学生进行品德行为、治学态度和研究方法的引导，将思想品格和行为习惯养成融入学习体系中，达到导师与学生“同游”的目的。在Raolab团队中，饶燏参与了学生成长的代谢过程，成为学生们成长反应中的“反应物”和“催化剂”。

科学事业是接力事业，只有薪火相传、后继有人，才能实现科学事业的可持续发展。在学生管理与科研的过程中，饶燏都是亲力亲为，一对一指导学生，不断地讨论课题思路和探究方向,并且训练学生将来步入社会需要具备的各个方面的素质。

饶燏教授在实验室指导学生

“要有创新思路”“Just do it”“别人不敢走的路，你要大胆去走”……饶燏认为，唯创新者进，唯创新者强，唯创新者胜。教导学生最重要的是要创新，要有兴趣和自己的想法，他鼓励学生敢于挑战权威和传统，同时又特别强调严谨求实的科研精神，教导学生要“大胆假设，小心论证”“大处着眼、小处着手”，不断探索科技的前沿、拓展认知的边界，努力成为各自所在领域的引领者。在饶燏的言传身教下，涌现了一大批药学优秀人才，为我国创新药物研发和药学事业发展作出了杰出贡献。

饶燏常常教育学生做学问不能局限于一己视野，要有大局观和家国情怀，要将个人理想与健康中国等重大战略相结合。“我们会拧成一股绳，合力开展科研，让科研成果开出更美的花，让人民群众享受更甜的果实。”学生眼里的饶燏就像一个“领路人”，他会基于自身所学给学生指明最远的那条路——往往是瞄向世界最前沿的路。

“目前，我最期待看到的是PROTAC技术尽快产生新药，从概念上验证这个技术的成药性。其次就是期待有更新的技术，突破传统意义上的‘难成药靶点’，能够对肿瘤、神经退行性疾病以及免疫疾病等领域产生积极影响。”饶燏笃信，新药研发将对人类健康事业作出巨大贡献，期待恶性肿瘤成为可控的慢性疾病，让健康中国从理想走进现实。

（2023年第08期）

【责编 李鹏】