郭志刚

南京师范大学生命科学学院副院长、教授、博士生导师。 国家重大科技发展项目（青年973计划）首席科学家、教育部新世纪优秀人才、江苏省“高层次创新创业计划”（双创计划）人才，获第五届中国侨界贡献奖、第十四届江苏青年科技奖、2021年江苏省高校科技成果一等奖。

曾有人比喻，基因体是一本历史，记录着人类时光旅行的故事。没错，它不仅清晰地镌刻着人类的演化进程，也铭记着祖先与疾病搏斗的历程。在科学家眼中，观察基因不仅可以判断主体是不是比较容易罹患癌症、心脏病、中风、忧郁症……甚至可以从DNA端粒的长度一窥寿命的天机。

是的，一个离不开的重点就是——DNA（DeoxyriboNucleic Acid 脱氧核糖核酸），作为最著名的生物分子、染色体（chromosome）的主要组分，它以基因的形式携带生物遗传信息。这个在1953年被美国科学家沃森和英国科学家克里克发现的双螺旋结构，不仅开启了分子生物学时代，使遗传的研究深入到分子层次，还让“生命之谜”被打开，人们才得以清楚地了解遗传信息的构成和传递的途径。

DNA是地球上所有生命的总蓝图，也是我们周围看到的奇妙多样性的来源。从一个细胞到另一个细胞，从一代生命到下一代生命，DNA作为控制生命形态的遗传物质已在生命体内传递了千百亿年。作为南京师范大学生命科学学院副院长、教授、博士生导师、江苏省分子医学生物技术重点实验室主任，郭志刚教授多年来致力于DNA损伤修复、肿瘤发生分子机制与抗肿瘤药物的开发与应用工作，随着研究的不断深入他愈发发现DNA分子的完整性和稳定性对于维持正常的生命活动极为重要：它连接着人体蛋白质、血液循环、新陈代谢还有生命起源。“所以DNA的重要性可想而知。”

其实，人类基因体计划在2000年完成草稿后，DNA的新时代就已经来临——疾病的本质完全改观，DNA为疾病提供了新的解释、新的诊断、新的疗法与新的预防策略。

与同事交流工作

不过，作为一本“工作手册”，DNA以数字的方式记载着人体每一个细胞的制造蓝图与操作的秘密，它不仅能够“传承”，同样也会“损伤”。研究显示，人体细胞内庞大的DNA分子数量以及DNA分子结构本身的脆弱性，使其很容易在多种内源性和外源性的因素作用下而受到损伤。而这些损伤如得不到修复，将导致极为严重的疾病。“比如，癌症。”郭志刚如是道。

癌症等一些恶性肿瘤或许和DNA修复的功能缺陷有关。因为损伤细胞的修复一旦不能完成，细胞就对致癌因素特别敏感，容易诱导而癌变。郭志刚团队致力于研究揭示DNA损伤修复与肿瘤发生、发展、耐药性产生的机制，为抗肿瘤药物开发提供了新思路和理论依据的同时也开发出了多个DNA修复抑制剂。

虽然人类是地球的“主宰者”，但同时也是很脆弱的。“虽然逃不过生老病死的命运，那我们就尽量让这个过程慢一些。”

DNA修复缺陷是导致肿瘤发生的重要原因

最近十几年，癌症（恶性肿瘤）这个词汇愈加频繁地出现在国人面前，被冠以绝症之称，成为国人第一杀手，严重危害群众健康。

《2021中国癌症报告》显示，全国恶性肿瘤新发病例数380.4万例，相当于平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7个人被确诊为癌症。发病率及死亡率呈现逐年上升的趋势，也让人们愈来愈忧心忡忡。

随着健康中国建设提升至国家战略地位，一个认知也逐渐被重视：国民健康不仅仅关系民生，同样也是政治、经济和社会问题。所以，《健康中国行动（2019-2030年）》也特别提到了癌症防治行动。目标是到2022年和2030年，总体癌症5年生存率分别不低于43.3%和46.6%；癌症防治核心知识知晓率分别不低于70%和80%；高发地区重点癌种早诊率达到55%及以上并持续提高；基本实现癌症高危人群定期参加防癌体检。

人为什么会罹患肿瘤尤其癌症？至今，这个致病因素仍然众说纷纭。

确定肿瘤发生的确切原因及发展机制不仅是科学界，也是大众所关心的重大公共卫生问题。在长期的研究中，郭志刚发现肿瘤发生与DNA损伤有着密切的关系。有多大关系？我们先来看一个数字。

一天中人体的DNA损伤有多少？根据测算，每个人体内细胞每天约有10万处DNA损伤。乍一听这个数字是不是觉得特别恐怖，这样人还能正常吗？“其实不必过于担心。”郭志刚解释，“正常情况下，针对一些小的DNA损伤，人体自有一套机制能够自我修复损伤。”

他介绍，哺乳动物的DNA修复方式有几种，包括碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复以及重组/交联修复等。一方面，利用损伤恢复机制，主要是将损伤问题直接转移，确保DNA碱基配对依旧符合标准，另一方面，主要是利用切除或者分离修复，切除损坏的DNA片段，及时进行DNA片段合成，从而有效替代损坏的DNA，一般这种修复利用的是酶系统，能共同构建有效的保护机制，维护遗传信息稳定性的同时，保证遗传物质得以保护和留存。

虽然DNA有能够自我修复的系统，但这并不意味着万事大吉——人体细胞的正常功能需要依赖基因的稳定性，但在生存环境中，我们却每时每刻都有可能受到来自外界的有害因素影响。“在我们的平时生活中，最容易接触到的致DNA损伤的环境因素有紫外线和一些化学物质。”郭志刚说，不良的生活方式，如熬夜、吸烟、过量饮酒等致使人体内一些有害代谢物的积累，也是造成人体细胞内DNA损伤的一个因素。同样，也存在内在因素——碱基的自发突变等等。“这些损伤细胞的修复一旦不能完成，或者进行了错误的修复就可能产生基因的突变，这种突变会向子代传递，对生物体的健康产生威胁，甚至诱发癌症。”说到底，“罪魁祸首”还是损伤的DNA。

既然在研究中发现肿瘤的发生是环境因素与基因背景相互作用的结果，那么DNA损伤的修复“开关”又在哪里？“在我们的体内，有一套精密DNA损伤感知系统，它们时时刻刻在进行巡逻、监控，一旦发现有DNA损伤，就会招募DNA修复蛋白到损伤位点，按照正确的模板，进行置换和修复，整个修复过程都是被精确调控的。” 郭志刚说。

而在研究中郭志刚还发现，在修复过程中，人体中的一种重要核酸酶FEN1一旦发生突变，就有可能使DNA修复的开关产生问题，经过对上千例肿瘤样本的研究，超过80%的癌症病人都含有FEN1的突变。

肿瘤的发生在一定程度上是可以遗传的；个体的基因背景（SNP）决定了其肿瘤易感风险的大小，不仅如此，个体所处的环境同样也影响了肿瘤的发生率。

在实验室做研究

那么，DNA损伤修复系统的调节机制又是什么？在肿瘤发生时又起了怎样的作用？“这些研究结果会有助于鉴别癌症易发群体和个体，对于预防和控制癌症的发生发展有重要意义。”于是，郭志刚团队开启了数年的深入研究，一系列高水平论文成果被发表在像Molecular Cell，Nature Chemical Biology等国际学术期刊上。不仅如此，因为在此领域深入、系统的研究及成果的重要意义和创新性，他们的研究课题《DNA损伤修复与抗肿瘤研究》还入选国家科技部首届“青年973计划”。

开发DNA修复抑制剂，有效抵抗肿瘤

提起自己的实验室，郭志刚兴奋之情溢于言表。

“其实，在2015年前江苏省还没有一个专门研究DNA修复的实验室。”这一年，诺贝尔化学奖授予DNA修复领域，引发了该领域研究热潮。作为南京师范大学当时最年轻的教授、博导，江苏省双创人才、南京师范大学青年领军人才，郭志刚在这一领域已深耕多年。

2005年，获得南京大学生物化学与分子生物学博士学位的他就加入了美国Tanox制药公司，随后入职美国希望城国家医学中心贝克曼研究所（City of Hope Medical Center and Beckman Research Institute），从事肿瘤发生机制与药物开发研究。六年间，他的成果显著，但流淌在心间的爱国热血还是让他毅然决定回国，2011年全职加盟南京师范大学。

在很短的时间内，郭志刚就建立起DNA损伤修复研究实验室，随后组建团队，作为首席科学家承担了国家重点研究计划“DNA损伤修复与抗肿瘤研究”，也让江苏省在该领域实现了从0到1的突破。

郭志刚说，在科研中，其实有一个问题一直在脑中“盘旋”：DNA修复是正常细胞维持正常生命活动的必要能力，然而肿瘤细胞也利用这个能力来对抗药物治疗。作为常规治疗手段，大多数化疗药物通过造成DNA损伤，从而诱导细胞凋亡，以达到杀死肿瘤的目的。“然而，肿瘤本身进化出一套高效的DNA损伤修复系统，可以迅速修复化疗药物造成的伤害，产生耐药性。”这个问题一直困扰着科研人员，“到底有没有更好的医疗手段来控制肿瘤的发展？”

于是，他和团队大胆设想：在化疗进行过程中，针对性地抑制肿瘤细胞DNA修复，这是不是就可能大大增加化疗的治疗效果？

团队合影

基于这一思路，他带领团队设计了一系列DNA修复抑制剂，其中一种可以抑制DNA修复蛋白FEN1活性的抑制剂，命名为SC13。研究表明，SC13有着双重功能，既可以抑制DNA复制，又可以抑制DNA修复。这一特性使得SC13较传统的化疗药物或国际上其它DNA的复制或修复抑制剂有更强的抗肿瘤效果。细胞与动物学试验表明，SC13可以大大增加肿瘤对化疗药物（如顺铂，紫杉醇，烷化剂）的敏感性。在同样治疗效果下，化疗药物联合SC13使用可以大幅度降低化疗药物的使用剂量，降低治疗成本，同时避免耐药性的产生。该研究成果获得“江苏省首届科协青年会员创新创业大赛二等奖”（2016），并入选2017年中国创新创业成果交易会参展项目。随后，团队发表了一系列高水平SCI论文，充分证实了这一设想的可行性，并提出“基于DNA修复抑制的抗肿瘤策略”，为靶向DNA修复的抗肿瘤药物开发奠定了理论基础。 

DNA修复抑制剂不仅可以作为化疗增敏药物使用，同时也可以赋能抗体药物和细胞治疗药物。CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）的成功是人类在与肿瘤斗争过程中的一个里程碑! 该疗法创造了“治愈”癌症的奇迹--哪怕是生存期很短的晚期血液恶性肿瘤患者，CAR-T治疗后，肿瘤细胞也可以完全根除。目前，全球共有7款CAR-T疗法获批，我国也从国外引进上市了两款CAR-T产品。尽管CAR-T拥有“一针清零”的神奇疗效，但遗憾的是，该疗法目前只针对血液肿瘤有效，在实体瘤上无一款药物获批。其主要原因是CAR-T细胞难以穿透实体肿瘤屏障进入瘤体内部，因而极大的限制CAR-T的疗效。 因此，科学界一直翘首以盼解除实体瘤对CAR-T细胞屏蔽的方法。郭志刚教授团队研究发现，DNA修复抑制剂可以激活机体免疫系统，摧毁肿瘤细胞的“防御系统”，从而显著促进CAR-T细胞浸润实体瘤内部，增强CAR-T抗肿瘤效果。该成果为打破CAR-T在实体瘤治疗应用上的瓶颈提供了新的解决方案。目前该成果在国内多家三甲医院开展临床研究，为广大晚期肿瘤患者带来生命的希望。同时，研究还发现，DNA修复抑制剂也可以促进PD-1抗体的抗肿瘤效果。2021年，郭志刚教授研究成果获江苏省高校科学技术成果一等奖。

此外，郭志刚还创立了蓝盾药业有限公司，将技术进行产业转化，目前有多个抗体药物和细胞治疗药物进入临床研究或IND，有巨大的市场潜力，有望打造完全自主知识产权的一类新药，为广大肿瘤患者带来福音。

郭志刚教授既是技术革新的先行者，也是创新创业的领军人。在健康中国的大道上，他将带领团队不忘初心，砥砺前行，将理想信念扎根祖国，把科研成果写在祖国大地上，为“健康中国”战略的实施贡献力量。

（2022年第16期）

【责编 李鹏】