黄卫人：锐意进取 勇攀医学高峰 精医济世 共筑健康中国

黄卫人

二级教授，博导，国家重点研发计划首席科学家，广东特支计划杰出人才（南粤百杰），深圳市国家级领军人才。深圳市第二人民医院转化医学研究院副院长，国家地方联合肿瘤基因组临床应用关键技术工程实验室执行主任，广东省泌尿生殖肿瘤系统与合成生物学重点实验室副主任，深圳大学医学部教授，中国科学院深圳先进技术研究院客座研究员。在国际顶尖杂志以通讯作者或者第一作者发表SCI论文60余篇。申报国家专利28项，获得发明专利授权11项。以第一完成人获得中华医学科技青年奖1项，广东医学科技奖一等奖1项，深圳市自然科学奖二等奖1项，2018年中国产学研合作创新奖。多次被评选为泌尿外科学术影响力全国前20位学者。

 医，仁术也。仁人君子，必笃于情，笃于情，则视人犹己，问其所苦，自无不到之处。”

与肿瘤相遇，从明确诊断到接受治疗，每位患者从身体到心理都经历着重塑。在抗击病魔的路上，以科技赋能诊疗，与肿瘤患者同行，黄卫人倾注了所有的心血，以凡人之躯托举起生的希望，用情怀与温度践行医者使命。

作为国家地方联合肿瘤基因组临床应用关键技术工程实验室主任、广东省泌尿生殖肿瘤系统与合成生物学重点实验室副主任，中国医药生物技术协会合成生物学专委会副主任委员，黄卫人带领团队围绕膀胱癌临床需求，不断加强多学科交叉融合，将合成生物学与肿瘤诊治研究相结合，聚焦肿瘤合成生物学使能技术和共性科学问题，开发膀胱癌临床治疗新方法，开展膀胱癌特异性识别及诊疗研究工作。综合基因突变、甲基化、启动子异常等不同生物信号，合成人工基因线路精准区分癌细胞与正常细胞、重编程肿瘤细胞命运及直接杀伤，发展肿瘤基因线路设计理论基础；建立匹配不同类型基因线路的“一体化”靶向递送系统，为靶向高效行使工程目标提供最优载具；开发体外临床来源的肿瘤高保真3D类器官平台，最大程度模拟体内膀胱癌真实环境，为基因线路体外功能测试提供高效工具。

厚德博学，精医济世。多年来，黄卫人深耕专业领域和开展相关研究工作，丰富了肿瘤精准医学与合成生物学技术理论和科学基础，有力推动以基因线路为代表的肿瘤合成生物学治疗逐步从概念验证走向临床应用，有望开发基于合成生物学的下一代肿瘤疗法。

破译“生命天书”，终将不再“膀惶”

作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，膀胱癌发病率居泌尿系统恶性肿瘤首位。目前在临床采用的肿瘤放化疗等方法，尽管对癌症治疗起了一定作用，但其对癌细胞和正常细胞“通杀”的缺点和给患者带来的巨大痛苦却不容忽视。因此，开发精准干预肿瘤细胞的靶向治疗方法，已经成为癌症研究领域的关键突破口。

对于癌症，与其谈癌色变，不如科学应对。随着生命科学技术的突飞猛进，极富开拓者精神的黄卫人毅然决然地将科研主攻方向锁定在泌尿生殖系统肿瘤发生机制及诊疗，尤其是泌尿系统最常见的恶性肿瘤——膀胱癌，孤勇的热血加上沉稳的心性，让黄卫人在这条难行的路上开辟出了属于自己的天地。

若要真正弄懂膀胱癌的发病机制，解析膀胱癌基因组是必由之路。在国际肿瘤基因组联合项目的支持下，黄卫人带领团队经过多年刻苦攻关，终于完成膀胱癌基因组解析，相关数据被纳入国际TCGA数据库，占到膀胱癌数据的半壁江山。

完成膀胱癌基因组解析，仅是破译“生命天书”的一个开端，仅仅学会了“读”。黄卫人希望利用合成生物学的方法将膀胱癌基因组中特定功能的基因信息提炼出来，通过不同功能的重新组装，产生新的生命体系，包括肿瘤特性识别、肿瘤特性干预、肿瘤网络的人工可控的调控，从而实现对肿瘤的诊治，在“读”的基础上实现对疾病的“写”与“用”。

海阔凭鱼跃，天高任鸟飞。2014年1月，在实验室主任、欧洲科学院院士蔡志明教授的带领下，以深圳大学第一附属医院为主导973计划“合成生物器件干预膀胱癌的基础研究” 项目正式启动，与多所科研院校合作，以膀胱癌作为模式肿瘤，开展合成生物器件干预肿瘤的基础研究，旨在通过构建特异、可控和多靶点的合成生物干预系统，弥补传统靶向治疗的缺陷，解决合成器件干预肿瘤的相关基础科学问题，为癌症的治疗提供广泛的科学依据和有效工具。作为核心骨干，黄卫人作出大量卓有成效的工作。

如何有效区分癌细胞与正常细胞是肿瘤治疗的前提，由于癌细胞的异质性以及与正常细胞的相似性，传统“一癌一靶”方法不能完全实现对癌细胞精准识别与杀伤。因此“多信号综合精准识别与干预肿瘤”一直是有待解决的关键科学问题。

经过大量的实验和研究工作，黄卫人带领团队取得突破性进展，基于基因线路构建合成生物学工具箱，整合不同层次生物信息，从基因至细胞网络层面感知信号，实现膀胱癌细胞的精准识别与命运重编程甚至直接杀伤，“通过调控相应的基因线路，能够实现膀胱癌细胞和正常细胞的特异识别与区分，并且能够有效抑制膀胱癌细胞生长，诱导其凋亡，遏制细胞迁移运动能力。”

黄卫人介绍，一是围绕基因转录、激活、抑制等功能分子，利用CRISPR-Cas9、CRISPR-Cas13b等工具开发了一系列基因线路，首先实现了精准调控膀胱癌靶分子及恶性表型。二是进一步突破“单信息”靶向的劣势，利用“多信号”率先实现了对细胞复杂分子通路的定向整合、控制与信号系统的重塑。提出肿瘤合成生物学治疗不仅需聚焦于某个靶点，更需对其信号网络的整体控制和重新排布理念。丰富涵盖膀胱癌“点-线-面”靶向治疗的基因线路重要使能工具箱，为合成生物学应用于膀胱癌治疗提供了重要的理论基础。

迎难而上，终于收获同行认可。诺贝尔奖获得者Jennifer Doudna 教授盛赞黄卫人研发的CRISPR基因线路的稳定性，特别强调该工作拓展了合成生物学线路构建工具箱，认为由 Cas9 介导的基因调控策略可以在很多途径中创造出不可估量的控制作用，可以被用于精准“开关”基因的表达从而控制细胞的状态和行为，在肿瘤精准靶向治疗等领域具有广泛应用价值。

如何设计“多信号联合识别与干预肿瘤”的智能化基因线路，使不同生物组件之间产生连接，进而将其与内源性信号通路直接耦合，实现分子信号网络及癌细胞命运重编程是肿瘤研究中的一大挑战。对此，黄卫人设计了一套基于细胞分子信号网络的基因线路信息处理工具，能够在活细胞水平实时感应多个促进膀胱癌细胞分裂、迁移的信号分子，进而反式激活下游抑癌信号，最终组成新的信号转导网络，指导胞内信息传递，重塑膀胱癌的分子信号网络与细胞命运。该研究被Nature Methods杂志重点推荐。

黄卫人这一创举在国际上首次实现了对膀胱癌的精准靶向和控制，同时也为其他肿瘤提供了一个可供借鉴的普适性精准化研究与治疗策略。

厚德博学，勇攀医学高峰

不断解决问题是科研人的使命。黄卫人始终奔跑在学习前沿医学知识技术的道路上。针对膀胱癌精准识别与杀伤基因线路的设计构建是肿瘤合成生物学治疗的重要前提，但如何选择合适的载体将其高效、精准递送到靶细胞并行使预设功能是实现其合成生物学工程化目标的重要环节。基于AAV病毒的生物载体及纳米材料的非病毒载体是目前基因线路递送最常见工具。AAV病毒载体有限的容量严重限制了基因线路的设计与可选择范围，而作为纳米材料递送系统靶向性及效率也尚待完善。基于基因线路递送的需求，开发匹配的载体系统是完成工程目标的重要环节。

为者常成，行者常至。针对基因线路递送要求，黄卫人及其团队自主研发新型非启动子依赖的“CRISPReader”基因转录控制工具及AAV容量非限制的AAV-CRISPR-Cas9基因递送系统，降低了基因转录对转录原件的依赖，能够更高效的调节基因的转录与翻译进而调控肿瘤杀伤功能，一定程度拓宽了AAV装载容量问题。开发了CRISPR-dCas9引导的端粒酶应答的纳米粒-核酸-药物载荷系统，该系统能够精准实现基因线路直接递送至胞核并可控释放，解决了递送过程的胞浆靶向及药效不强的弊端。设计了基于脂质体包裹、近红外激光控制的靶向肿瘤细胞的可变容量脂质递送系统，可将基于CRISPR-Cas13a设计的大容量基因线路有效传递到癌细胞中，并实现安全的可控表达，为大容量的基因线路设计的工程需求提供通用的递送策略，相关工作为不同工程目标需求的基因线路匹配了高效载具。

战胜重重挑战考验，黄卫人还发掘一批识别和控制膀胱癌细胞表型的“生物靶标”，并开发感应和调控特异靶点的人工基因元件，包括生物识别转录因子、光敏基因调控开关、启动子元件等，为构建、优化与功能表征人工基因线路提供了工具箱。

“古之立大事者，不惟有超世之才，亦必有坚忍不拔之志。”随着研究的不断深入，面对诸多现实需求和难题，黄卫人始终坚持博极医源、精勤不倦，“7-11”（每周工作7天，每天工作11小时）早已成为他的工作常态，他的锐意精进同时也激励着团队成员争做勇攀医学高峰的追梦人，创造更多的科研奇迹。

立诚笃行，共筑健康中国

癌症防治事业作为健康中国建设的一大重要板块，牵扯着亿万人民的健康幸福。黄卫人表示，要集中力量开展癌症防治重点攻关，充分发挥临床资源和特色学科优势，不断加强肿瘤基础研究与临床应用结合，提升肿瘤研究成果应用价值，努力争取以更多科技成果、更多创新的治疗手段和技术，造福全国乃至全球的肿瘤患者。

肿瘤研究领域公认的缺陷之一，是缺乏研究肿瘤发病与治疗的高保真模型系统。常用的细胞系模型不具备免疫细胞、微环境、间质成分和器官特异性的功能，再加上基因信息大量丢失与失真，并不能完整的还原肿瘤特性，而PDTX 模型虽然能够部分反映肿瘤的特征，但培养周期非常长，培养过程中容易产生新的突变。

“时有所需，必有所为；国有所需,吾必前行。”为更高保真地体外评估基因线路的设计及功能，黄卫人构建了临床样本来源的膀胱癌、上尿路上皮癌、肺癌等类器官(Organoid)模型，最大程度还原与保真了体内肿瘤生理、遗传特性及临床微环境，为临床药物精准筛选与评估、基因线路功能评估及临床验证提供了体外高保真替代模型，大幅提高基因线路设计及功能测试效率与成功率。

首次系统地建立上尿路上皮癌类器官培养体系并应用该模型探究肿瘤耐药的分子机制。利用临床肿瘤组织样本，对尿路上皮癌类器官培养体系进行测试及优化，发现EGF会显著抑制肿瘤类器官的生长，且多个常用的类器官培养组分如R-spondin1等对上尿路上皮癌类器官是非必需的。培养体系的优化不仅显著提高肿瘤类器官培养的成功率，并且消除了污染。基于肿瘤类器官的药物处理，联合单细胞RNA测序技术，发现c-Met抑制剂与吉西他滨联用可以显著提高化疗效果。

首次系统地测试并优化成年肾癌类器官培养体系并探究肾癌类器官在个体化精准医疗中的应用，不仅提高了肿瘤类器官建立的成功率，还极大降低了肿瘤类器官培养的成本。肾癌类器官可维持亲本肿瘤组织的病理形态特征、基因突变特征及转录组特征。单细胞RNA测序结果表明肾癌类器官可以维持肿瘤间及肿瘤内异质性。基于肾癌类器官与CAR-T的共培养实验发现并证实CD70可以作为针对肾癌细胞的免疫治疗靶标。

首次建立病人组织来源的膀胱癌类器官与CAR-T细胞的共培养体系，以膀胱肿瘤细胞高表达的MUC-1基因为靶点构建CAR-T细胞，通过与膀胱癌类器官进行共培养，评价CAR-T细胞治疗疗效。优化了病人组织来源的肺腺癌、甲状腺癌培养体系，并进行抗肿瘤药物的筛选及肿瘤生物标志物的预测。此外，建立及优化了临床肿瘤组织来源的甲状腺癌类器官培养体系，并探究了其在激素药治疗中的应用研究。

不啻微芒，造炬成阳。黄卫人带领团队开展的相关膀胱癌、上尿路上皮癌、肺癌、甲状腺癌的类器官培养及应用处于国际领先水平。作为执笔人，撰写国内第一部《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识》，也是国际上第一部类器官用于临床用药指导的专家共识，推动类器官作为药物模型应用临床规范化治疗，引领相关领域工作进展。未来，黄卫人将积极探索建立肿瘤类器官培养的标准化流程；开展clinical trial，将类器官药敏结果和临床病人结果进行对比分析，探究类器官指导个体化用药的可能性；将肿瘤类器官与免疫细胞进行共培养，探究肿瘤微环境对肿瘤细胞的影响；联合cellular barcode等技术探究肿瘤细胞耐药的分子机制，并开发针对性治疗策略。有理由相信，临床病人来源的高保真肿瘤类器官模型将为肿瘤精准治疗及合成生物学研究与应用提供有力支撑。

“医路”走来，黄卫人献身医学精勤不倦，他积极推动医学合成生物学发展，参与中国生物医药技术协会合成生物学专委会，中国生物工程学会合成生物学专委会筹建，担任深圳市合成生物学协会副会长等，从满腔热血的少年学子成长为深圳市国家级领军人才，致力于推动学科发展和技术进步的中坚力量。

星光不负赶路人，江河眷顾奋楫者。黄卫人将创新和担当刻写进基因，带领团队在泌尿肿瘤临床与转化等领域作出了突出贡献，共牵头国家重点研发计划项目1项、国家自然项目15项、省部市级项目28项。同时他始终保持着一名学者的淳朴风范，倡导大胆创新、交流互动、争辩质疑，不断地将先进的理念、前沿的知识带入到学生培养中，推广到科学研究的过程中。截至目前，黄卫人团队成员已经获得国家优秀青年基金1人、国家重点研发计划青年科学家2人、广东省杰出青年基金获得者2人。

科学无止境，精神永流传。习近平总书记在2020年科学家座谈会上强调指出：“科学成就离不开精神支撑。科学家精神是科技工作者在长期科学实践中积累的宝贵精神财富。”黄卫人教授亦是如此，他将以科学家精神为引领，在强大的医学创新思想下，带领团队始终保持无限的进取心，继续深耕肿瘤合成生物学、肿瘤类器官等研究；与时间赛跑，与肿瘤较量，解决人类健康重大难题，为“健康中国”战略实施贡献科技力量。

（2023年第02期）

【责编 李鹏】