弘扬创新精神 倾力鸿鹄之志

姚晨

北京大学第一医院医学统计室主任、博士生导师，北京大学临床研究所副所长，海南省真实世界数据研究院副院长。作为我国为数不多的临床研究方法学专家，精通临床医学、生物统计学、流行病学和循证医学等学科。担任中国医师协会循证医学专业委员会主任委员，中国卫生信息和健康医疗大数据学会常务理事及统计理论与方法专业委员会副主任委员，世界中医药学会联合会真实世界研究专业委员会副会长，吴阶平医学基金会肿瘤医学部副主任委员，国家食品药品监督管理局(NMPA)高级研修学院客座教授，NMPA药品/器械审评专家顾问委员会委员等职务。

在新技术奔腾、新应用爆炸的数字时代，数据不仅成为企业竞争的核心，更是国家安全和国际话语权的基础，谁拥有数据，谁就拥有未来。

真实世界研究在全球范围内都是一项新课题。作为我国较早参与规范临床试验数据管理与统计分析的知名生物统计学家，北京大学第一医院医学统计室主任、北京大学临床研究所副所长、海南省真实世界数据研究院副院长姚晨精通临床医学、生物统计学、流行病学和循证医学等学科，在临床真实世界数据采集的质量控制研究工作中，在国内首次提出基于医院的临床研究源数据采集、治理和管理的一体化解决方案，通过电子源数据记录（ESR）工具对临床真实世界数据进行治理，实现了真正的临床研究数据电子数据捕获（EDC），为国家药品医疗器械审评审批制度改革、促进我国创新药械研发、提速全球创新产品在我国临床使用的可及性提供了新途径、新方式。

数海遨游，统计是认识世界改造世界的重要工具与手段

德厚立人，术湛立业。

时间回到1983年5月1日，就读于中国人民解放军第四军医大学的姚晨与同学到华山游玩，行至华山千尺幢，人群异常拥挤，在巨大的冲力下，十余名游客从垂直的崖梯上跌落。危急时刻，这些第四军医大学的大三学生挺身而出，运用所学医学知识奋力抢救负伤游客，冒着自身被砸伤、撞落的危险筑起人墙，保护游客安全通过险道。为此，团中央授予华山抢险英雄集体“全国新长征突击队”称号，姚晨和其他10名参与抢险学生被授予“全国新长征突击手”称号。

男儿不展风云志，空负天生八尺躯。多年后再回忆起这段往事，姚晨仍感慨其深刻意义，任何一个时代，青年人都是最富有朝气、最富有创造性、最富有生命力的群体，青年一代有责任、有担当，国家就有前途，民族就有希望。“华山抢险战斗集体”正是改革开放初期那群勃勃有生气的年轻人的代表。

非学无以广才,非志无以成学。当年的这段往事也改写了姚晨的人生轨迹。既是“抢险英雄”，又成绩优异的姚晨，在1985年大学毕业时被保送第四军医大学硕士研究生，怀揣着对统计事业的满腔热忱，坚定地选择进入卫生统计领域，师从我国最权威的医学统计专家郭祖超教授。姚晨认为，“统计是我们认识世界和改造世界的重要工具与手段。”

卫生统计学是一门交叉学科，姚晨从小学习奥数的扎实功底这时又派上了用场，而经过临床医学多年苦读的浸润，姚晨在日后的学习工作中更是得心应手，“我受过完整的医学训练，很清楚医生在临床中会遇到的问题，自然能够与医生进行更充分地交流与沟通。”

经过大量学习与实践，研究生毕业后，姚晨分配到中国人民解放军总医院的统计教研室工作。值得一提的是，1999年，在我国著名药物临床试验生物统计学者苏炳华的推荐下，姚晨加入了国家药监局组建的新药评审专家组，成为组里最年轻的专家。这是姚晨职业生涯中非常重要的一步。在新药评审专家组，姚晨参与到我国首次制定新药临床试验生物统计指导原则的过程中。

2011年姚晨教授（图右）与导师苏炳华教授在母校第四军医大学合影

回忆起当时的种种，姚晨坦言，“我国医学统计早年发展落后，统计、临床两者没有有效结合。一方面，医生做科研的少，研究的规模也小；另一方面，有的医生认为统计就是研究数据的分析，因为发表科研论文中必须有P值（反映两组差别有无统计学意义），但没有从原理上理解统计学意义。”

“统计学的核心就是要控制偏倚（BIAS）。”这句话被姚晨反复提及。在医学统计师眼中，一切都要进行“无效假设”，抽样误差永远存在。抽样误差越小，偶然性越小，干预的有效性才有统计学意义。随机、对照、双盲，能够最大程度地避免或减少临床试验中的各种偏倚，被公认为是评价干预措施的金标准，“随机分组是由统计设计的‘随机化系统’决定的。医生严格执行这个方案，就能将性别、年龄和病情等已知和未知影响因素做到均衡分布，这就是统计学的魅力。”姚晨说道。

姚晨教授（中间）与邀请讲学的6位美国生物统计专家合影

2005年，药审中心颁布了“化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则”和“化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则”。与此同时，我国更加广泛地开展药物临床试验，大量数据需要汇总和分析，医生单打独斗收集数据做分析已不现实，监管部门和评审专家对统计的要求也越来越高，独立的第三方统计队伍逐渐被业界认可。自此，临床试验发生了很大的变化，医学统计逐渐发挥了科学审评的作用。姚晨表示，“这个变化使得我们这些默默无闻做辅助工作的医学统计人员从幕后走到台前。”

“先医生之忧而忧，后病人之乐而乐。”2008年6月18日，北京大学临床研究所成立，姚晨是成立初期的三个“光杆司令”之一，他带头创建了北京大学临床研究所数据管理与统计分析团队。姚晨认为，临床研究的目的是对医学实践中提出的理论假设进行科学验证，获得一个“无偏倚”的准确推断，而统计学则是研究不确定性科学问题的解决工具。临床研究中，统计学的价值不仅体现在最后的数据分析中，更重要的是在临床研究设计阶段被重视。“一份良好的临床研究设计，应该是专业设计与统计设计的有机结合。统计学专业人员应作为临床研究团队中重要的成员，自始至终地参与整个临床研究。”姚晨表示。

随着我国药械监管改革和产业创新生态发展，生物统计学为新药/器械上市是否达到监管标准提供证据，在保证临床试验结果科学、可信的同时，更在促进科学监管，保证上市药品安全有效的过程中，发挥着越来越重要的作用。在姚晨看来，生物统计学在药械监管中的作用就是“拷打”数据，识别临床试验过程中可能存在的偏倚、混杂、假阳性等情况，确保客观、真实地反映试验药械所产生的效应，为公众健康提供有力保障。

星海横流，岁月成碑。2017年，姚晨荣获北京大学第三届产学研工作奖“先进个人奖”。这一奖项的背后，是2014年至2016年姚晨带领团队签署、承担了80余项新药/器械临床试验设计和分析合同，通过严格良好的试验设计，把握了药物和器械创新上市的进程和质量。

“我做任何事情都是尽自己最大的努力。要么不干，只要干，就要干好，这是我的人生哲学。”姚晨对事业百分百的付出，激励着很多怀揣梦想的年轻人。

鸿鹄一飞，便有千里之志。

教师节合影

披荆斩棘，直面真实世界数据研究的信息安全挑战

随机对照试验一直是评价药物有效性和安全性的金标准。近年来，真实世界研究开始进入临床科研人的视野，并逐步成为监管部门、药械产业界和学术界共同关注的热点。

真实世界研究（RWS）是指在真实的临床、社区或家庭环境下获取多种类型的真实世界数据，从而评价某种治疗措施对患者健康真实医疗环境下安全有效性，与“药品上市再评价”“注册登记研究”“观察性研究”“横断面研究”等概念存在着交叉与联系。尽管不同专家学者对真实世界研究的理解和表述有所差异，但真实世界数据的特点却是一致的：不再是精准的小样本研究数据，而是混杂的健康医疗大数据。数据来源广泛复杂，数据质量参差不齐，传统上成本高昂的人工处理手段捉襟见肘……真实世界研究面临方法学的重大挑战，真实世界数据的采集模式和应用场景正酝酿着一番变革。

“万变不离其宗。真实世界研究并不是一种独立的、新的方法，其核心是通过真实世界数据适用性评价后进行合理分析获得的真实世界证据。”作为国内真实世界研究以及真实世界数据治理领域的行业实践者，姚晨认为，真实世界研究需要多学科专家协作完成，生物统计学家在真实世界研究中大有可为。“未来，做科学研究的医生需要更加专注于临床研究的本质，即提出临床上需要解决的研究问题，然后由相关的临床研究人员协助医生做好数据的采集、管理、统计分析以及报告撰写等工作，相信这将会大大提升临床研究的效率和质量，让临床研究成果造福更多临床患者。”

真实世界研究成功的关键是什么？姚晨认为，一是科学合理的研究设计；二是相关可靠的真实世界数据；三是合规地开展研究，缺一不可。姚晨坦言，近年来，基于我国对于真实世界研究的政策支持，真实世界研究越来越受到关注。真实世界证据与传统临床试验提供的证据互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，指导临床个体化治疗，但要将其实际应用在研发和监管环节中，中国本土化的实践仍任重而道远。

随着临床研究数据获取的广泛性和便利性增加，数据信息的可利用性大幅度提升，研究效率也有了明显提高，但与此同时，信息安全也正面临着前所未有的挑战。在确保数据安全的前提下，实现临床信息的充分合理利用是临床研究者将长期面临的问题与考验。

“在保障数据安全的前提下充分合理应用，是一个颇具挑战的平衡点。在信息技术充分发展的今天，信息安全是所有应用领域都必须高度重视的问题。在真实世界研究场景下，数据的充分利用是以充分保障信息安全为前提的。”姚晨认为，首先，需要在明确数据所有权的前提下，以充分的知情同意为应用前提。其次，在法律法规不断完善的同时，需要构建针对特定应用范畴及数据特点的安全性等级分类与保护策略。最后，从物理安全、数据安全、应用安全各角度构建完整的信息安全保护体系，促进充分的数据利用。

与此同时，数据标准化的需求和挑战也不容忽视。“真实世界数据和临床研究数据标准是不一样的，我们不可能要求统一，但应该有一套两个数据标准之间互相映射和转化的过程。”针对这一难点问题，姚晨带领团队探索和设计出一套对数据进行标准化的方法，可以用于实现从EMR等源数据，自动填充满足临床数据交换标准协会（CDISC）标准的电子病例报告表格（eCRF），并满足监管部门的数据递交要求。

“我们期待未来在真实世界研究领域有更多的配套法规与产业实践出现，将来自真实世界数据转化为真实世界证据去支持药械的上市后安全性的监管决策，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。”姚晨说。

海南省真实世界数据研究院部分工作人员合影

造福患者，中国临床试验研究数据质量正在稳步提升

我国开展真实世界研究的最大挑战是真实世界数据基础薄弱。真实世界研究的数据获取，是研究的第一道门槛，优质的临床数据决定了研究价值，没有高质量的适用的真实世界数据支持，真实世界证据就无从谈起。

2015年7月22日，原国家食品药品监督管理局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，成为我国临床研究监管的分水岭。自此，中国药监部门以最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责（业内俗称的“四个最严”）作为监管工作的根本遵循和行动指南，出台系列法律法规，强化对注册申请的现场检查，尽最大所能保证在我国开展临床试验的质量。

2017年6月19日，原国家食品药品监督管理局加入国际人用药品注册技术协调会，成为其全球第8个监管机构成员。这意味着我国药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步转化和执行国际制药研发生产的最高技术标准和指南。

2020年7月1日起施行的新版《药物临床试验质量管理规范》要求，研究者应当确保所有临床试验数据是从临床试验的源文件和试验记录中获得的，是准确、完整、可读和及时的。源数据应当具有可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性。

为进一步优化我国临床研究规范管理举措、促进临床研究创新积累经验，2021年9月，国家卫健委发布了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》，提出医疗卫生机构应当建立临床研究源数据的管理体系，实现集中统一存储，保障临床研究数据在收集、记录、修改、处理和保存过程中的真实性、准确性、完整性、规范性、保密性，确保数据可查询、可溯源。

姚晨认为，一系列组合拳下，中国的临床试验数据从标准、监管以及处罚问责三个方面大幅提高了要求。药厂、CRO和临床研究机构投入大量的人力和技术，绷紧了临床研究数据质量这根弦。由于国家对临床试验造假零容忍，加之严格的监管和高昂的违法成本，蓄意的数据欺诈已几乎不可能了。

基于多年实践积累，姚晨认为，进一步提高我国临床研究数据质量的核心环节在于推进临床研究源数据的电子化。建议在医院信息中心建立独立的电子化临床研究源数据平台，一方面可以将临床研究涉及的电子病历（EMR）数据同步存储至该平台，另一方面可以整合随访等临床试验特定的随访数据收集，这样临床试验涉及的源数据都以电子化源数据形式整合至该平台。从而在根源上回避了纸质源数据在收集、整理、核对、溯源检查上的缺陷，“真实世界数据的质量直接影响到证据强度，如果只是数量多但质量不高，那只会徒增存储和处理的成本。”

姚晨教授与临床研究方法学博士生合影

志不求易者成，事不避难者进。凭借在真实世界研究领域积累的造诣和经验，姚晨带领团队以真实世界数据采集和治理作为突破口，利用在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区开展的各项进口药械真实世界研究，指导杭州莱迈医疗信息科技有限公司开发了基于临床研究项目的创新型电子源数据记录（ESR，eSource Record）工具。并在《中国食品药品监管》上发表的《真实世界数据采集、治理与管理的一体化解决工具研究》一文中揭示了ESR工具研发的探索过程。

尤为值得欣慰的是，2022年2月8日，国家卫健委就十三届全国人大四次会议第10294号建议答复称“国家卫健委高度重视国家健康医疗大数据服务，正在研究建立全国统一的电子健康档案、电子病历、药品器械、公共卫生、医疗服务、医保等信息标准体系，并逐步实现互联互通、信息共享和业务协同。”这意味着，电子病历等医疗数据互联互通的大门将进一步打开，患者就医将更加便利和高效。

姚晨畅想，有了这些高质量的“源数据”，在严格遵循我国相关数据法规的基础上，加快建立标准化通用数据模型，通过标准化治理体系，完成数据从“采”到“用”的“科研级”治理，产生用于临床科研、药物研发及监管审批的数据，期待未来为探索临床研发的新范式带来更多启发与思考。

“提高中国临床试验机构、研究者和研究的水平和声望，让世界了解中国的研究者，信任中国的临床试验，是今后一段时间中国临床试验研究者职责和使命。”姚晨坚信，在监管部门和临床研究学界、业界的努力下，中国临床试验研究数据质量必将继续稳步提升，同时不断拓展真实世界数据在以患者为中心的临床研究、临床招募等领域的应用场景，共同推进行业规范的标准制定，促进生物医药产业数字化转型。

（2023年第07期）

【责编 李鹏】