叶青松：解码口腔干细胞生命奥秘 擘画生物医学技术新蓝图

叶青松教授指导中外研究生

人民健康是民族昌盛和国家富强的重要标志。党中央、国务院高度重视人民健康工作，习近平总书记指出，健康是促进人的全面发展的必然要求，是经济社会发展的基础条件，是民族昌盛和国家富强的重要标志，也是广大人民群众的共同追求。2016年10月25日，中共中央、国务院发布了 《“健康中国2030”规划纲要》，这是今后推进“健康中国”建设的行动纲领。

一颗小小的牙齿里面，蕴含着治病救人的生命密码，这密码的钥匙，正是在生物医学界炙手可热的“干细胞”。干细胞产业是生命科学的热点，作为健康产业的引擎，“十四五国家重点研发计划”将“干细胞研究与器官修复”列为重点专项。目前就职于武汉大学人民医院再生医学研究中心的叶青松一直致力于推动牙髓干细胞的临床转化研究，探索新型基质或纳米材料联合牙髓干细胞治疗神经退行性变疾病、各种慢性病和罕见病等重大疾病，寻找能够提高牙髓干细胞体内存活和增效的基因改造方式和分子机制研究。十多年来，凭借创新性的思维和勇于探索的精神在科研领域中独辟蹊径，找到了一条基于临床应用型的研究道路，由他牵头创办的优牙生物科技有限公司，是中国最早开展牙齿干细胞储存的企业之一，在牙齿干细胞临床应用研究方面处于领先地位；向全国推出的国内首个牙齿干细胞银行项目，成为浙南科技城重点培育的生物高科技项目，荣获2017年首届浙南科技城国千人才重点推荐项目。

异乡求学漫漫路  一朝学成报故土

叶青松出生于浙江省临海市上盘镇的一个小渔村，从小学习刻苦努力，以优异的成绩从台州中学考入到中国现代口腔医学发源地四川大学华西口腔医学院。与牙结缘是从大学时期开始，而治病救人的初心在他中学时便已萌发，“我初中的时候，有两个非常好的小学同学相继得病，他们家人不惜倾家荡产，四处寻医，最后还是没能够挽回住年轻的生命。他们遭受的疾病跟痛苦是非常现实而触手可及的，那时我就坚定了理想，以后要成为一个治病救人的白衣天使。”儿时同学的不幸离世，让叶青松坚定了学医的志愿。梦想的鞭策与初心的坚守，让他在医学道路上走得格外心无旁骛、笃行不怠。从四川大学华西口腔医学院的本科到硕士，叶青松稳扎稳打，从未偏航。十年寒窗铸心志，只为一朝成飞鸿。2005年，由于发表了第一篇SCI论文和参与编写研究生教材《循证口腔医学》，叶青松被四川大学和荷兰格罗宁根大学破格录取攻读双博士学位，而那年他仅仅24岁。叶青松说：“出了国更爱国。”在荷兰求学的四年里，他担任Groningen地区中国学生学者联合会副主席，竞选大学委员会委员，时时刻刻发出中国好声音。在西方社会杯葛北京夏季奥运会的时候，叶青松参与公开辩论、据理力争，还原一个真实的中国故事；在汶川地震时积极组织捐款捐物，支持灾区人民重建家园；叶青松始终不忘践行爱国主义。与此同时，叶青松在学业上也取得了骄人的成绩。古人云，三十而立，在不到30岁的年龄，叶青松便已经完成了医学科学和口腔医学的双博士学位，为其以后的医学生涯奠定了坚实的基础。博士毕业后，叶青松收到了浙江大学、美国耶鲁大学和澳大利亚詹姆斯库克大学等多份邀请，最终他选择了能够让其将临床和科研都兼顾起来的澳大利亚詹姆斯库克大学。2010年叶青松以讲师身份受聘于詹姆斯库克大学牙学院，创立了该校牙齿正畸学专业，并担任正畸系首任系主任；2011年他被聘为高级讲师；2012年被聘为副教授，2013年被聘为终身教授。海外工作短短三年叶青松实现了三连跳，期间，他还发表SCI科研论文数十篇，并先后获得2011年詹姆斯库克大学青年骨干领导奖，和2012年澳大利亚国家研究委员会青年科学家发现奖。如果说人生总是有迹可循，那么叶青松的人生更像是一支铿锵激昂、高潮迭起的进行曲，在众人眼中，他不仅是一位难得的青年才俊，更是中国口腔医学冉冉升起的未来之星。

当选国际牙医师学院澳洲区院士

新院士授予典礼

2013年，叶青松的人生迎来了一次更为重大的转折。大洋彼岸高速发展的祖国，迫切需要各个领域的高层次人才投身国家建设事业。一面是澳洲的优渥研究条件和已有的耕耘成果；另一面，是回国后的从零开始，在初心与现实的权衡下，彼时的叶青松毅然决定将人生的河流汇入一场更为壮阔的波澜宏图之中，“当时虽然身在国外，但是我时时刻刻关注着祖国的发展和进步。2013年，国内的一些条件已经非常成熟，首先是在整个社会中，大众创业、万众创新这个氛围已经比较浓厚了；其次，党和政府对人才的渴望和重视也逐步得到了提升，全社会都形成了尊重知识、尊重人才的大氛围。而我本人当初出去也是为了想提升知识跟技能后，能更好地服务自己的家乡和人民，所以我毫不犹豫地决定回国发展。”2014年初，叶青松如愿入选中组部国家高层次人才引进计划——青年人才项目，成为了温州市首个国家高层次人才引进计划引进的青年专家。

在温州医科大学的支持下，叶青松带领团队成立了干细胞组织工程研究所。在中国科学院温州生物材料与工程研究所与口腔医学院的支持下，叶青松团队实验室获得了七八百平米的实验室空间。万事俱备只欠东风，在一个全新的起点上，带着一份赤诚初心，凭着对口腔医学的热情，叶青松在内心谋划着一份更为广大的生物科技新蓝图，他下定决心带领团队整合国内外优势资源，把沉淀多年的研究经验和科研成果倾注到如何开展医学研究和牙齿干细胞的临床转化研究中去。

解码生命释奥秘 擘画蓝图开新局

一颗小小的牙齿里面，蕴含着治病救人的生命密码，这密码的钥匙，就是在生物医学界炙手可热的“干细胞”。而这一将在后来对叶青松从业之路产生深远影响的关键契机，却源于一次偶然发现。

在本科和硕士研究生阶段，叶青松主要做的是临床，真正接触干细胞研究是他在荷兰格罗宁根大学攻读博士学位的时期。课题组研究的是组织工程，用到的主要是骨髓干细胞、脂肪干细胞、脐带间充质干细胞、胎盘干细胞等常用细胞。当时，牙髓干细胞和牙源性干细胞才刚刚被发现，并未引起太多关注。职业敏感还是促使叶青松对其进行了深入研究，而结果令叶青松感到无比惊讶与兴奋，他发现牙髓干细胞在很多方面都优于其他的常用干细胞，比如在增殖能力、分化能力、免疫原性等方面。后来，叶青松选择将牙源性干细胞作为主要研究方向，经过进一步研究，他发现牙源性干细胞不光在性能上要更有优势，在疾病治疗方面也有特殊之处。不同于大众熟知的造血干细胞，牙髓干细胞是一种间充质干细胞，可多向分化成结缔组织、神经、骨骼、肌肉等组织细胞，今后有望用于治疗许多难治性疾病，前景广阔。此外，牙髓干细胞来源丰富，人类的20颗乳牙以及30岁前拔除的智齿或正畸牙都能用来提取和储存干细胞。因此，牙齿干细胞从6岁到30岁这段时间都可以采集，过程十分简捷，因为是收集废弃的牙齿变废为宝，不会增加额外痛苦。牙髓干细胞的增殖能力是骨髓等其他来源干细胞的三倍以上，这意味着我们可以利用更少的干细胞治疗更多的疾病！“所以我就认为牙髓里面蕴含了生命的种子，我的任务就是要把这个生命的密码给解开，应用于临床。”如果说，中学时治病救人的白衣天使梦还始于懵懂心愿，那么选择以牙齿干细胞为研究方向，则是叶青松为儿时愿望描摹上了更加清晰的轮廓，他带领团队，在这一新兴领域擘画更大的蓝图，造福全民健康。

叶青松教授在哈佛大学医学院麻省总医院（MGH）的科研团队

“我的初衷很简单，就是能够把我自己的科研上的成果跟我的临床结合起来服务大众。”从科学研究到成果转化，从技术创新到产业应用，在叶青松看来，只有贯彻国家提倡的产学研一体化发展，才能实现这一最终目标。2015年，以首席科学家叶青松为首的科研团队，在浙南科技城的大力支持下，创办了优牙生物科技有限公司，这是一家从事生命科学研究的科技机构，也是中国最早开展牙齿干细胞储存的企业之一，主要以干细胞储存加生物医疗为主营业务。目前优牙生物拥有国际先进的牙齿干细胞提取和储存技术，在牙齿干细胞临床应用研究方面也处于领先地位。为了让科研成果快速实现产业化，2017年优牙生物凭借科研技术优势，向全国推出了牙齿干细胞银行项目，而这个项目如今也是浙南科技城重点培育的生物高科技项目，曾荣获2017年首届浙南科技城国千人才重点推荐项目。

经过5年探索，优牙生物已经形成了一套完整的干细胞科研、储存、生产体系，并以“产学研”一体化的创新模式发展，科研团队中博士占百分之三十，硕士占百分之六十。在叶青松的带领下，优牙生物已拥有GMP级干细胞生产车间和生物技术实验室以及展厅近2000平方米，全国有12家子公司，上百家合作采集机构，干细胞库一期设计存储牙齿干细胞100万例。除了储存业务外，优牙生物还与国内许多三甲医院和科研机构展开了十余个项目的临床科研合作。牙髓干细胞应用已经逐步突破口腔领域，向全身性疾病扩展。目前公司拥有牙齿干细胞提取、复苏和相关制剂的专利技术，在牙齿干细胞临床应用研究方面也成绩斐然。“希望在未来的某一天，每一个中国人都能够在‘牙齿银行’里面存上他的牙齿，在他以后生命的某一个阶段，需要得到救治的时候，能够利用我们的科研成果，解决他们的疾病痛苦。”

深耕易耨二十载 春华秋实满园芳

作为80后中的佼佼者，叶青松在工作和生活中显得随和谦逊，而在这份平易谦和之下，是他的执着坚定，一旦瞄准一个方向，便以“咬定青山不放松”的韧劲深耕不辍。

凭借创新性的思维和勇于探索的精神，叶青松在科研领域中独辟蹊径，找到了一条基于临床应用型的研究道路。专注于牙齿干细胞与组织工程研究近十年，他在牙科、干细胞与组织工程领域已享有较高的国际知名度。2021年荣获Albert-Nelson Marquis终身成就奖，为首位获此殊荣的华人口腔领域学者。

澳大利亚政要访问叶青松教授实验室

干细胞作为目前临床治疗中最先进的疗法之一，在很多传统手段无法攻克的疾病中让人们看到了希望。十多年来，叶青松一直致力于推动牙髓干细胞的临床转化研究，探索新型基质或纳米材料联合牙髓干细胞治疗神经退行性疾病、各种慢性病和罕见病等重大疾病，寻找能够提高牙髓干细胞体内存活的基因改造方式和分子机制研究。他先后建立了新型的牙髓干细胞的提取和储存方式，牵头成立了GMP级的干细胞生产车间和生物实验室；取得了“人牙髓间充质干细胞制剂”的合格证书（《中国食品药品检定研究院》颁布）；并以牙髓干细胞为基础，对一系列临床上相对困难的疾病进行了临床研究和临床前研究，包括“新冠”，周围神经损伤，脊髓神经损伤，脑卒中，子宫内膜损伤等，临床前期数据显示疗效显著。

牙髓干细胞的先进性和独特性在于来源丰富、取材简便、免疫原性极低，能够作为以后多种疾病临床转化研究中的种子细胞，其价值和意义十分重大。值得注意的是，无论是细胞制剂研发制备还是细胞治疗，都离不开高质量的细胞存储，只有确立了安全、规范、稳定、可追溯的管理体系，才能从源头上保证制备出符合质量标准的细胞制剂，进一步确保细胞临床研究和应用的安全性。而牙髓干细胞的生物学优势显著，每个人在成长过程中都有乳牙要替换，因此都可以变废为宝，所以非常有利于产业转化。牙髓干细胞研发和应用在国外已开展近二十年。为了实现突破瓶颈、弯道超车，叶青松积极寻找利于牙髓干细胞的提取和储存，流程精简，成本可控的技术攻关。在他的带领下，团队攻坚克难，在国内最早提出并成立了第一家“牙髓干细胞银行”“优牙生物”；创建了本土化的牙髓干细胞建库的标准化流程。目前已与50多家国内大型医院达成战略合作，方便患者进行牙髓干细胞的储存，且取得了“人牙髓间充质干细胞制剂”的国家检定合格证书。

在应用牙髓干细胞转化治疗方面，叶青松带领团队开创性地将人重组bFGF和GelMA水凝胶联合牙髓干细胞治疗大鼠的大段坐骨神经缺失。该技术解决了牙髓干细胞在体内存活率较低的问题，应用该技术成功的使大鼠的神经功能恢复媲美了自体神经移植，实现了技术和理论的双重突破，从而有望解决临床上修复周围神经缺损必须牺牲某一支功能性神经的难题。目前该项目已经进入临床前研究，在食蟹猴的外周神经缺损模型（15mm）中，初步的实验结果显示应用Neurolac神经导管联合牙髓干细胞能够有效的修复大段的外周神经缺损，该技术拥有较为广阔的临床应用前景，可以作为自体神经移植的良好替代品。

缺血性卒中的发病率较高，占脑卒中总数的60%—70%，具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。近些年，干细胞治疗脑卒中的有关新项目受到了高度重视。不论是从现行政策视角或是临床研究视角，干细胞治疗脑卒中都是有了重大进展。基于此研究，叶青松团队在全球首次报道了牙髓干细胞来源的外泌体通过抑制炎症反应减轻脑缺血-再灌注损伤。该发现具有进一步简化干细胞治疗脑卒中的优势，解决了直接使用干细胞无法突破血脑屏障的技术瓶颈，更能有效避免干细胞移植带来的潜在风险。

在面对新冠疫情对全世界人民造成的健康伤害时，叶青松积极牵头开展“异体人牙髓间充质干细胞治疗COVID-2019重症肺炎的安全性和有效性研究”，先后通过了世界卫生组织WHO国际临床试验注册平台/中国临床试验中心注册及美国临床试验注册机构ClinicalTrials（临床试验），这是全球首创的牙源性干细胞抗击新冠肺炎的临床研究。同时，该项目也通过了国家干细胞专家委的评审，成为国内唯一一个获得国家卫健委备案的牙髓干细胞治疗新型肺炎临床试验。根据临床前期实验结果，牙髓干细胞在改善肺通气和肺纤维化方面比其他间充质干细胞（脂肪干细胞、脐带干细胞和骨髓干细胞）效果更佳，有望在本项研究中发挥牙髓干细胞的先天优势，为全球抗击疫情提供一项新治疗措施，并为牙髓干细胞临床应用发展起到重要推动作用。

此外，由叶青松牵头的多项关于牙髓干细胞治疗相关疾病的项目也已经进入临床合作研究阶段。包括和上海交通大学第九人民医院合作的“牙髓干细胞治疗面神经等周围神经缺损”；和复旦大学上海华山医院合作的“牙髓干细胞治疗骨关节炎和软骨缺损”；和温州医科大学附属眼视光医院合作的“牙髓干细胞修复视神经损伤”；和武汉大学附属中南医院生殖医学中心合作的“牙髓干细胞修复子宫内膜损伤”等项目，目前相关研究均取得显著的进展，为下一步的临床试验打下了良好的基础。

干细胞治疗和再生领域在我国拥有巨大的应用市场和规模，叶青松以牙髓干细胞为基石，建立了一整套的干细胞科研，储存，生产体系，并以此为基础开发生物医疗和推广干细胞技术，并不断探索着牙髓干细胞治疗各种疾病的最优解。这种从“提取-储存-制剂-应用”的整体服务模式，不仅可以为临床患者提供优质、高效、便捷的干细胞储存和治疗服务，更能为干细胞的临床试验提供稳定、良好的研究平台，为后续的临床应用打下夯实的基础，为牙髓干细胞在未来的临床应用做出重大贡献和扎实的铺垫。

除此之外，基于学术上成就与影响力，丰富的研究经验，叶青松在口腔正畸学、纳米材料学等领域也延续着辉煌的成绩。

近年来，叶青松共发表论著100多篇，参编专著4部，其中一部为卫生部规划教材，3部为Springer英文论著，并主持多项澳洲国家级及地区级科研课题，以及国自然基金、浙江省卫生厅项目、温州市重大科技攻关项目。指导/合作指导博士后、博士、硕士50多人完成学业；目前正在指导6名博士、8名硕士。先后被聘为《世界正畸联合会学术杂志》（Journal of World Federation of Orthodontists）及《牙科研究与临床杂志》（Journal of Investigative and Clinical Dentistry）国际杂志的副主编,《纳米研究》（Nano Research）和《活性生物材料》（Bioactive Materials）青年编委，以及《纳米转化医学》（Nano TransMed）创刊主编；还担任50多种SCI杂志的评审专家或编委；任澳洲Begg正畸协会执委会常委；2014年亚太正畸与牙周论坛主席；2015年国际新药开发与治疗大会分会主席；2019年国际组织工程与再生医学亚太会议干细胞专场主席；受邀在20多个国家和地区的国际学术会议上作主题报告。

科学无止境，精神永流传。习近平总书记在2016年G20杭州峰会上对“浙江精神”进行了精辟概括，而作为一名浙江人，“干在实处、走在前列、勇立潮头”也是叶青松铭刻在心的精神品格。潮平两岸阔，风正一帆悬，叶青松将带领团队不忘初心，继续前行，将理想信念扎根祖国，把科研成果写在祖国大地上，为“健康中国”战略的实施贡献力量。

叶青松

口腔医学博士，医学科学博士，教授，研究员，主任医师，博士生导师，博士后合作导师。武汉大学人民医院再生医学研究中心主任，温州医科大学干细胞与组织工程研究所所长，浙江优牙生物科技有限公司首席科学家。国家级领军人才，浙江省特聘专家，国际牙医师学院澳洲区院士、英国皇家医学会遴选院士，爱丁堡皇家外科学院院士、世界正畸联合会会士，中国抗衰老促进会创新与应用分会副会长。

（2022.04.16 2022年第08期）